三問原創新藥“九期一” 國家藥監局為何“有條件批準”

全球17年來首個阿爾茨海默病新藥獲“有條件批準”引發爭議——

三問原創新藥“九期一”

經濟日報·中國經濟網記者 沈 慧

2019年11月份，國家藥品監督管理局有條件批準“九期一”作為治療阿爾茨海默病的國家I類新藥上市后，有輿論發出質疑，引起社會普遍關注。在全球各大制藥公司投入數千億美元研發均告失敗、全世界17年來無新藥獲批的背景下，國家藥監局為何要“有條件批準”？該藥作用機制是否“靠譜”？臨床時間是否太短？記者就相關問題采訪了“九期一”研究團隊及相關領域專家——

2019年11月份，國家藥品監督管理局有條件批準“九期一(甘露特鈉膠囊，代號：GV-971)”作為國家I類新藥上市后，有輿論質疑研究論文涉嫌造假、試驗期過短、藥物作用機理闡釋不明等，引起社會普遍關注。

近日，經濟日報記者就相關問題采訪了該藥發明人、中科院上海藥物所副所長耿美玉等研究團隊及相關領域專家。

何為“有條件批準”

“九期一”用于治療阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆癥，是發生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變。數據顯示，全球每3秒鐘就有一位癡呆癥患者產生，全球目前至少有5000萬癡呆患者，預計2050年這個數字將達到1.52億，其中60%至70%為阿爾茨海默病患者。

然而，發現阿爾茨海默病100多年來，全球用于臨床治療的藥物只有5款，分別是他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、氫溴酸加蘭他敏、美金剛。過去20多年，全球各大制藥公司相繼投入數千億美元研發藥物，但均以失敗告終。

在此背景下，“九期一”橫空出世。這款被視為中國科學家原創、中國企業投入、擁有完全自主知識產權的藥物，是自2003年以來全球第一個被批準用于治療阿爾茨海默病的新藥。

“治療阿爾茨海默病是世界醫學難題，中國能在全世界17年來無新藥獲批的背景下取得這樣的原創性成果，非常難能可貴。”中華醫學會副會長、中國工程院院士楊寶峰說。

不過，爭議也一同而來。其中一個爭議焦點即國家藥品監督管理局的“有條件批準”。

“之所以‘有條件批準’，是由于當初向國家藥監局遞交所有臨床資料時，其中一份大鼠104周致癌毒性試驗報告沒交上。這是國家新藥審批申報過程中必須要有的程序。”耿美玉說，當時整個試驗已經完成，但還有一份大鼠致癌性報告未出來，國家藥監局要求3個月內把該報告再提交上去，否則就取消新藥證書資格。

“上個月也就是12月26日，我們已經把試驗報告提交了，該報告顯示‘九期一’沒有任何致癌風險。”耿美玉稱。

作用機制是否“靠譜”

備受爭議的另一個焦點，是“九期一”的作用機制。有學者指出，耿美玉作為通訊作者的文章“號稱其發明的藥物GV-971能夠通過腸道菌群治療小鼠的阿爾茨海默癥”，“不造假是不可能的”。

“科學發現往往伴隨著質疑。在科學證偽過程中，需要用更多臨床數據說話。”耿美玉說。

據了解，“九期一”是以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是全球首個靶向腦—腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。其通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物異常增多，減少外周及中樞炎癥，從而改善認知功能障礙。

“2015年，國際上關于腸道菌群和大腦疾病、腸道菌群和慢性復雜疾病的假說開始流行。我們將研究重點聚焦到‘九期一’是否可以通過腸道菌群發揮作用上。”耿美玉說，過去4年，團隊50多人先后用2700多只老鼠做了23次試驗。“我們發現，阿爾茨海默病不僅是大腦的神經退行性疾病，更是腸道菌群失衡導致全身系統混亂的免疫系統性疾病。這最終導致了神經炎癥和老年癡呆的發生。”耿美玉稱。

這也得到了國際阿爾茨海默病協會終生成就獎獲得者、美國克利夫蘭醫學中心盧魯沃腦健康中心主任杰弗里·卡明斯的認同。

杰弗里·卡明斯表示，“腸道菌群失調會加速阿爾茨海默病惡化，菌群失調和腦炎癥之間的關系在眾多神經退性疾病，比如帕金森病、精神分裂癥、自閉癥、肌萎縮癥等方面都有相應的作用。”神經炎癥已成為治療阿爾茨海默病的一個主要靶點，一些項目正在研發減輕中樞炎癥的藥物。

臨床時間是否太短

“九期一”獲批后，有關三期臨床試驗時長太短的質疑也較多。有學者認為，“36周太短了，可能需要服用藥物兩年(104周)以得到更明確的效果”。

對此，“九期一”中國三期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心教授肖世富解釋，根據疾病嚴重程度和發展階段，治療阿爾茨海默病的臨床研究分為對癥治療研究和阻止或延緩病程進展的研究，每一類研究都有相應的試驗指導原則。

“所有藥物研發都是先對癥研究，根據中國新藥審批原則，對于輕中度阿爾茨海默病，臨床二期研究時間至少3個月，臨床三期至少6個月。我們的二期研究做了6個月，三期做了9個月，完全超過了新藥審批要求。”肖世富說，認為“九期一”試驗時長不夠，是因為有人將其對比了另一類研究，而“九期一”目前則屬于對癥治療研究。

“有些藥企臨床試驗3個月或6個月的時候，療效很微弱，需要將時間拉長到1年甚至兩三年。‘九期一’不需要那么長時間。”肖世富稱。

據介紹，“九期一”進入臨床試驗以來，先后有1199例中國受試者分別參加了一、二、三期臨床試驗研究。其中，三期臨床試驗由北京協和醫院和上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心牽頭組織的全國34家三級甲等醫院開展，共完成了818例受試者的服藥觀察。該藥也是阿爾茨海默病藥物領域全球首個長達9個月的純安慰劑對照研究。臨床試驗結果顯示，“九期一”有效率為78%，可以持續、明顯改善患者認知功能，且安全性好，不良事件發生率與安慰劑組相當。

“臨床觀察，GV-971可以改善輕度阿爾茨海默病的認知損害，并可能延緩疾病進程。”“九期一”中國三期臨床主要牽頭研究者、北京協和醫院神經醫學科教授張振馨說，不過由于“天花板效應”，觀察時間不足，加上測量表對輕度患者不夠敏感，可能導致GV-971對輕度阿爾茨海默病的療效顯得不如中重度阿爾茨海默病。

“目前沒有足夠證據證明GV-971能根治阿爾茨海默病，有待延長給藥時間，調整劑量，進行標志物的研究，證實延緩疾病進程。”張振馨表示。

上海綠谷制藥有限公司宣布，未來擬投入30億美元，支持“九期一”上市后真實世界研究、國際多中心三期臨床研究“綠色記憶”、擴大適應癥和機制深入研究等，以進一步驗證“九期一”臨床價值。