科學家發現人類返老還童重磅方法：重新編碼干細胞

斯坦福大學研究生殖科學的研究教授維托里奧·塞巴斯蒂亞諾的部分工作就是照顧幾百萬個干細胞。這些干細胞存放在斯坦福大學的洛利·羅凱干細胞研究大樓深處，塞巴斯蒂亞諾負責維持它們的溫度和濕度。在他周圍還有眾多研究人員，每個人都有自己的目標。

塞巴斯蒂亞諾的研究項目則充滿野心：他希望逆轉人類的衰老。干細胞是一類充滿潛力的細胞。它們能對自己進行重編碼，分化成具有各種功能的細胞，并在早期發育中扮演著至關重要的角色。這種功能性重編程過程通常伴隨著某種年齡重置，從0開始。

塞巴斯蒂亞諾認為，如果能夠將這些不同類型的重編程過程分離出來，他就能建立一種全新的抗衰老療法。近日，塞巴斯蒂亞諾接受了Nautilus網站的采訪，闡述了自己的研究愿景。

你在衰老研究上的工作會帶來哪些影響？

我正在研究是否能將細胞的功能性重編程過程從細胞衰老重編程過程中分離出來。通常情況下，這兩個過程是同時發生的。我的假設是，我們可以在不改變細胞功能的前提下誘導細胞“返老還童”。如果能夠做到這點，那我們就可以開始思考拖住衰老的方法了。

功能性重編程和衰老重編程之間有什么不同？

一個皮膚細胞的功能就是表達特定的蛋白質，比如角蛋白，起到保護皮膚的作用。一個肝細胞的功能就是進行代謝。這些都是細胞的特異性功能。重編程這些功能意味著你得到的不是一個肝細胞，而是另一個具有完全不同功能的細胞。另一方面，衰老只能用來評價細胞的有用程度，而這主要是一個表觀遺傳過程。

一個新的角質形成細胞比老的角質形成細胞年輕，但它還是一個角質形成細胞。令人驚奇的是，如果你把一個完全用于某種功能的衰老細胞的細胞核移植到一個未成熟的卵細胞（稱為卵母細胞）中，你就能得到一個多能胚胎細胞，意味著它能變成身體的其他任何細胞類型。與此同時，你還能將這個細胞恢復到盡可能小的年齡。這實在太令我震撼了。

如何在實驗室中制造一個多能細胞？

以往的研究中，從非多能細胞誘導多能細胞的方法就是我剛剛所描述的，即所謂的“體細胞核移植”方法。將一個非多能細胞，比如一個肝細胞或成纖維細胞或其他任何細胞，將它的細胞核分離出來，然后移植到一個事先取出細胞核的卵母細胞中。這就產生一個重組胚胎，它的細胞質是原先卵細胞的細胞質，它的細胞核是你分離出來的細胞核。

這個卵細胞具有不可思議的能力，能將細胞核重編程為類似胚胎的狀態。由于胚胎細胞天生具有多能編程的能力，因此如果將這個胚胎放入培養皿中，你就能建立多能干細胞系。

日本研究者山中伸彌在2012年獲得諾貝爾生理學和醫學獎，他展示了另一項技術，即誘導性多能干細胞。該技術是這樣的，如果你能對一個非多能細胞內的4種轉錄因子基因進行幾個星期的誘導，就能獲得一個獲得類似胚胎干細胞的多能干細胞。這些轉錄因子以某種方式清除了細胞的表觀遺傳記憶，使它們變得年輕。

將多能誘導應用于治療中還需要多長時間？

研究者在2006年首次描述了小鼠中的誘導性多能干細胞，人類中的描述是在2007年，距離現在已經有10到11年了。首批利用誘導性多能干細胞的臨床試驗即將進入第I期和第II期。有很大的希望和前景，但目前來說進展還有點慢。之所以如此，是因為在設計臨床應用時，必須考慮多種復雜的因素。

你必須知道如何高效地制備細胞，并且保證這些細胞的安全性。未來還將有更多基于誘導性多能干細胞的臨床實驗。例如，我現在就在與一個基于誘導性多能干細胞的平臺合作，尋找治療表皮溶解水皰癥的方法。我們希望在未來幾年里使研究進入臨床前試驗階段，如果能通過這一階段，我們就會開始嘗試進行第I期臨床試驗。目前一切都進展得相當順利。

為什么細胞成熟后會失去多能性？

如果一個生物體無法非常有效地控制多能性，那它就會變成一種生存威脅。多能性只被認為是發育階段中一個短暫的特征。如果你失去了控制多能性的能力，細胞就會開始產生異常的組織和器官，以及類似腫瘤的細胞團。話雖如此，如果你是將細胞從體內環境中提取出來，把它們拿來培養，則多能性可以成為這些細胞的基本特征之一。多能性可以在體外維持，但這是一個體外的人工產物。

生殖細胞會免于衰老嗎？

會也不會。它們肯定會衰老，但不會達到其他細胞類型的程度。在男性中，從青春期到老年一直都會產生精子。一個90歲的老人仍然會有精子和精原干細胞。它們確實會衰老，因為很顯然，老年人的精子與年輕人的精子不一樣，但它們不會像其他細胞那樣衰老得很厲害。這真是很不可思議，我們還不了解這一過程。

女性的生殖細胞也會衰老，而由于卵巢內沒有生殖干細胞的存在，因此基本認為這些細胞缺乏保持年輕的分子機制。不過，如果你把卵子和精子放在一起，就會出現一種消除衰老的機制。這種機制是胚胎特有的，而我們對此還不是很了解。

你為什么對從功能性重編程中分離出衰老重編程感興趣？

體細胞核移植實驗和誘導性多能干細胞實驗都清楚地顯示，功能性重編程和衰老重編程都是可以達到的。然而，這些技術的效率都很低，而且無法作為全身性的抗衰老方法，因為重編程至胚胎階段可能會導致腫瘤發生細胞的出現。

相反地，如果我們能夠將這兩種重編程分離，并只對年齡重編程而不觸及細胞功能，那么在原理上，我們就能對體內每一個細胞進行重編程，使它們變得年輕。這可能是我們處理老齡化問題的一種模式轉變。

你會用哪些技術來實現這種分離？

我的實驗室正在使用一種十分類似誘導性多能干細胞分化的技術。唯一的差別是我們進行重編程的時間很短，而且是以一種非常可控的方式。通過這一過程，我們發現可以在很大程度上消除或逆轉細胞衰老，同時不改變細胞的功能。我們還發現，與誘導性多能干細胞分化不同，我們的“返老還童”過程非常高效，并且能作用于大量細胞，這讓我們期待有一天或許能將這種方法應用于人體的所有細胞上。

是什么啟發了你研究這一問題？

我們受到了生殖能恢復青春這一概念的啟發。每一次生殖時，新形成的都是全新、年輕的個體。對每一個物種來說都是如此。如果新個體不這樣的話，我們就會在幾個繁殖周期內就變得太過衰老，以至于無法再進行繁殖。我們還不了解這一過程是如何發生的。

可能是生殖細胞內某些特殊的機制減緩了它們的衰老過程，或者胚胎中存在某種重編程的機制，抑或是二者相結合。可以肯定的是，生殖是一個自然的衰老和功能性重編程過程。如果我們能了解生殖過程中細胞是如何被“重啟”的，那或許就可以將這一機制分離出來，作為對抗衰老和衰老相關疾病的治療方法。

逆轉衰老引起的倫理問題會困擾你嗎？

早在20世紀80和90年代，核移植技術的發展使克隆動物成為可能，由此帶來了許多恐懼。人們在想，“噢，我們要克隆人了。我們要造出具有超級智能，長得又高，又滿頭金發的軍隊了。”這顯然是一個合理的恐懼。另一方面，從核移植實驗獲得的知識導致了后來誘導性多能干細胞的發現，而后者在今天展現出巨大的前景。

人們不再擔心我們會克隆人，而且所有人都對使用誘導性多能干細胞作為再生藥物感到興奮。在衰老問題上也有著類似的情況。沒錯，我們的野心很大，新技術的應用潛力也是巨大的，但這并不意味著我們會以某種含糊不清的方式達到永生。畢竟，無論如何，我們都將面臨死亡。我們將更好地理解衰老，并開發出更好的藥物，使人們能有多幾年更快樂和更健康的生活。