多發(fā)性骨髓瘤臨床研究突破性進展詳情 多發(fā)性骨髓瘤是什么能治愈嗎

“中國創(chuàng)造”的生物治療產(chǎn)品站上了世界舞臺！今天，由國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心（上海）、上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院與南京傳奇公司合作，聯(lián)合海軍軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院，在國際綜合性權威學術期刊《美國科學院院刊》（PNAS）發(fā)表了“靶向B-細胞成熟抗原的雙表位CART治療復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤（MM）的探索性臨床試驗”論文。據(jù)悉，瑞金醫(yī)院聯(lián)合長征醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院血液科采用了由南京傳奇公司研發(fā)、針對BCMA抗原的雙表位CART細胞的創(chuàng)新產(chǎn)品“LCAR-B38M”，該多中心探索性I期臨床試驗證實，17例復發(fā)難治性骨髓瘤患者經(jīng)該產(chǎn)品CART治療后，總反應率高達88.2%。這意味著，CART細胞療法有望成為治愈骨髓瘤的治療新策略，可能為更多患者帶來生的希望。

復發(fā)難治性骨髓瘤患者的近兩年生存率超過六成

瑞金醫(yī)院血液科主任醫(yī)師糜堅青介紹，骨髓瘤目前是血液腫瘤中發(fā)病率位居第二的惡性腫瘤，“從全球數(shù)據(jù)來看，人群發(fā)病率約4/10萬，男性略高于女性。”據(jù)報道，美國每年新增MM病例約2萬余例，“該病好發(fā)于45歲以上的中老年人，因此由于老齡化進程，我國每年患者數(shù)量也在快速增長，嚴重威脅著老年人的健康和生命，對老齡化時代的人類健康提出了嚴峻挑戰(zhàn)。”雖然在過去的20年間，免疫調(diào)節(jié)藥物和蛋白酶體抑制劑的應用，大大改善了MM的預后，但整體預后較差，“我記得讀書的時候，MM生存周期只有24個月，目前5年生存率已達到50.7%，但還有一半患者怎么辦？學界亟待尋找新的治療方法。”糜堅青感慨道。

好在近年來，CART治療逐漸走進大眾視野——嵌合抗原受體T細胞（CART）技術，是目前新興的細胞免疫療法，目前較多應用于急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤等，“我們可以把自身T細胞理解為‘體內(nèi)的警察’，而靶向抗原就是‘子彈頭’，為警察安裝了子彈后，即可向腫瘤有的放矢。”糜堅青解釋，CART細胞在體外擴增后，回輸?shù)腡細胞可以在患者體內(nèi)發(fā)揮良好作用，起到治療功效。

不過，用CART治療MM的臨床研究剛剛起步。這一次，LCAR-B38M帶來了驚艷的成績： 17例復發(fā)難治性MM患者中，總反應率為88.2%，至隨訪截點，中位隨訪時間為417天，總體生存率為63.5%，無進展生存率為53%。研究發(fā)現(xiàn)，其中有2例長期緩解的患者還出現(xiàn)了骨髓正常造血，血漿免疫球蛋白由單克隆惡性增生轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗫寺≌５鞍祝崾久庖吖δ芑謴驼！?/p>

8年漫漫治療之路，她收獲了“奇跡”

來自浙江省寧波市的馬女士原本是一名醫(yī)生。然而造化弄人，2011年，她被確診為MM，當年6月開始漫長的求醫(yī)之路——化療、放療、自體干細胞移植……雖然曾有過短暫的好轉(zhuǎn)，但好景不長：2015年，檢驗結果告知她病情復發(fā)。“后來，一切治療手段都對我無效，病情也不斷加重。到了2017年，我?guī)缀蹙统闪藗€廢人。”她回憶起2年前的情形，“就拿血常規(guī)檢驗結果來說，我的白細胞只有1000多、血色素3.5克、血小板也只有2萬。我無法進行正常飲食生活，整個人都是浮腫的。”

也正是那段時間，糜堅青的一番話讓幾近絕望的馬女士又點燃了一絲希望，“CART治療我不熟悉，但當時的想法很簡單：如果成功，就能多活幾年；如果不成功，也算是我作為醫(yī)者為醫(yī)學事業(yè)的貢獻了。”2017年4月28日，她開始了CART治療。5月3日，第一次細胞回輸，第三天就發(fā)起了38.5度的高燒；此后第二次回輸時，體溫逐漸增高到40度。在瑞金血液科團隊不斷調(diào)整配套治療方案的堅持下，她在2周后順利完成了治療，2年來，她的身體狀況逐漸好轉(zhuǎn)，不僅恢復了生活自理，也可以進行一些簡單的體育鍛煉。“2年來，多次復查結果都提示完全緩解，我簡直不敢相信會發(fā)生這樣的奇跡！”

瑞金血液科主任醫(yī)師吳文介紹，除了像馬女士這樣的幸運兒，本次臨床I期試驗中，研究人員也發(fā)現(xiàn)，未來靶向BCMA的CART細胞可進一步考慮應用于高危骨髓瘤患者的更早期階段，“對復發(fā)難治患者需與現(xiàn)有的其他療法相結合，有可能獲得更多的治愈的希望。”除此之外，她也提出，CART治療團隊的醫(yī)護人員將開展更多病種、更多形式的細胞免疫治療，“這一次LCAR-B38M的實踐，為我們積累了豐富的細胞免疫治療經(jīng)驗，尤其在安全性保障措施上更完善。”

正如瑞金醫(yī)院院長瞿介明介紹，2017年11月啟用的瑞金醫(yī)院血液科轉(zhuǎn)化醫(yī)學病房是國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心孵出的首塊“試驗田”，“在開啟基礎醫(yī)學和臨床醫(yī)學整合的新模式后，我們希望下一步能集中開展CART細胞免疫治療為代表的一批世界前沿、高新的臨床醫(yī)學研究。”

II期試驗后，加速跑上臨床應用道路

目前，LCAR-B38M已完成了I期臨床試驗，下一步還會有怎樣的新發(fā)展？國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心主任、中國工程院院士陳賽娟告訴解放日報·上觀新聞記者，原國家食藥監(jiān)總局于2018年3月批準了南京傳奇公司與國際同步在中國大陸地區(qū)開展CART細胞治療的II期臨床試驗，該試驗進一步優(yōu)化和規(guī)范了治療流程和方案。目前，國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心（上海）、瑞金醫(yī)院作為II期臨床試驗的牽頭單位，已于今年3月17日收到第一個II期臨床試驗的CART細胞制劑，并于22日進行了第一例患者的細胞回輸。“這標志著，CART治療MM進入了一個新的重要階段，研究者將確保II期臨床試驗成功，為更多的MM患者造福。”目前，為期一年的II期臨床試驗招募階段正在進行中，計劃入組60例患者，“2020年7月至10月，我們計劃能完成II期試驗結果分析，以便盡快進入申報上市階段，為更多患者帶來切實的受益。”

上海市藥品監(jiān)督管理局局長聞大翔也表示，生物醫(yī)藥作為本市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的重要支柱之一，離不開一批具有自主研發(fā)產(chǎn)權的好藥品、好產(chǎn)品，“目前，本市科技成果轉(zhuǎn)化已從資格認定轉(zhuǎn)為備案管理制度，有力地助推了相關藥品產(chǎn)品成果的積極轉(zhuǎn)化，我們期待，LCAR-B38M可以成為首個獲批的CART免疫治療產(chǎn)品，真正快速進入臨床應用階段。”

本世紀初，也正是在瑞金醫(yī)院血液科，作為白血病中最兇險的一種——急性早幼粒細胞白血病有了高治愈率的“上海方案”：全反式維甲酸和砷劑協(xié)同靶向治療的分子基礎，也為其他類型的白血病乃至實體瘤的治療提供了思路和典范。陳賽娟院士感慨道，“雖然目前我們還不能說CART治療能讓MM痊愈，但我們希望，隨著臨床試驗的不斷推進，會有更多早期一線患者從CART協(xié)同治療方案中獲益，實現(xiàn)從高死亡率向高治愈率的轉(zhuǎn)變。”